Fue inaugurado en 1992, como parte de la conmemoración del tricentenario de la fundación del pueblo de Ponce. En su primera fase el proyecto se paralizó y recién a finales de la década de los 80 se reanudó, aunque con algunas variantes. En un período de cuatro años (1989-1992) se concluyeron los trabajos de restauración de las casas Salazar y Zapater que albergarían al Museo y la investigación, conceptualización y diseño de sus primeras cuatro salas de exposiciones permanentes (ecología, panorámica, actividad económica y arquitectura) y una exposición itinerante.

En 1994 se inauguró la segunda fase del Museo, que consistía en dos salas de exposiciones permanentes: la primera dedicada a salud y medicina y la segunda titulada “Ponce en la política puertorriqueña: ejecutorias de un pueblo”. A éstas se suman el documental multimagen “Ponce es Ponce”. En 1998, se inauguró en los terrenos de la casa Shuck Gelpí la Plaza Auditorio Ernesto Ramos Antonini.

Este es uno de los mejores museos para visitar en Ponce porque, al estar en la antigua casa Salazar, da la oportunidad a sus visitantes de conocer una mansión colonial por dentro. Además, en este museo se pueden ver objetos de la historia ponceña, desde fotografías de la ciudad de hace décadas, objetos de uso cotidiano, instrumentos musicales, máscaras de carnaval o incluso distintas botellas de ron Don Q.