Es la iglesia más importante de San Juan. Es una gran estructura blanca, rodeada por casas de colores del casco antiguo de la ciudad. Su construcción comenzó a principios del siglo XVI, cuando se levantó un templo de madera, por orden del gobernador Ponce de León.

Sin embargo, pocos años más tarde, un huracán derribó el edificio, el cual se volvió a construir en 1529. De sus orígenes, actualmente quedan sólo una escalera caracol y unos salones en la parte posterior. El resto de la actual catedral es de estilo neoclásico, que se construyó en el siglo XIX. Su interior presenta tres naves con capillas a ambos lados. Los restos de Ponce de León descansan en la capilla gótica del interior de la Catedral.