Fue fundada por el general Lewis Kemper Williams y su esposa Leila, con el objetivo de preservar la historia del Barrio Francés y de Nueva Orleans. Es un museo y centro de investigación, dedicado a preservar la historia y la cultura de Nueva Orleans y el sur del Golfo.

En 1938, el general Williams, un hombre de negocios y veterano de la Primera Guerra Mundial, oriundo de Patterson, Louisiana, compró la casa colonial española Merieult en Royal St y una residencia de finales del siglo XIX en la calle Toulouse, donde él y su esposa vivieron durante casi 20 años. Durante ese tiempo, la pareja comenzó a recopilar una gran variedad de objetos importantes relacionados con la historia de Nueva Orleans, que almacenaron en el segundo piso de Merieult House. En 1966, su colección se había vuelto lo suficientemente extensa y valiosa como para compartirla con el público, lo que hicieron al establecer THNOC en los terrenos de sus propiedades en el Barrio Francés.

THNOC creció hasta alcanzar 13 edificios históricos en tres terrenos del Barrio Francés. El nuevo centro de exposiciones, ubicado en Royal St 520, presenta programas e instalaciones variedad cambiantes, una tienda del museo y el Café Cour. Al frente, en Royal St 533, se encuentra la histórica Casa Merieult, que presenta un complejo de atracciones, incluidas las galerías de historia de Louisiana y el museo de la casa, la residencia Williams. El campus, ubicado en Chartres St 410, comprende el Centro de Investigación Williams, la Galería Boyd Cruise y el almacenamiento de colecciones en el lugar.